简介：

1987年出生于山东潍坊。2009年本科毕业于中国海洋大学海洋技术专业（声学）。2014年博士毕业于中国科学院生物物理研究所朱平研究组。2014-2015年在中国科学院生物物理研究所朱平组担任助理研究员。2015-2022年加入美国俄勒冈健康与科学大学Vollum 研究所Eric Gouaux研究组（霍华德休斯医学研究所）攻读博士后。2022年11月加入中国科学院物理研究所软物质实验室，任特聘研究员，博士生导师，国科大双聘教授。

"The best way to have a good idea is to have lots of ideas." --by Linus Pauling

English website: https://english.iop.cas.cn/pe/faculty/?id=5306

主要研究方向：

       冷冻电镜（Cryo-EM，Cryogenic Electron Microscopy）是一项革命性的技术，它已经彻底改变了结构生物学和制药领域的研究方式。我们可以把冷冻电镜想象成“分子显微镜”，它能够让科学家观察到生物大分子的三维结构，而这些分子往往是复杂且动态的。冷冻电镜技术不仅提升了我们对生物大分子结构的理解，还推动了新药的发现和开发。

       结构生物学的核心目标之一是揭示生物大分子（如蛋白质、核酸等）的三维结构，因为这些结构与分子如何执行生物功能息息相关。传统的结构解析方法（如X射线晶体学和核磁共振（NMR））有时面临很多挑战，特别是对于那些无法结晶的、在生理环境下活跃的、或者是大型和复杂的分子群体。冷冻电镜填补了这一空白。

1. 观察高分辨率结构：冷冻电镜能够在接近自然状态下观察生物大分子，而不需要结晶，因此适用于许多之前难以研究的系统。它通过将样品迅速冷冻，在极低温下保持样品的自然构象，捕捉到原子级别的细节。

2. 研究动态过程：冷冻电镜可以观察分子在不同状态下的变化。许多生物大分子并不是静态的，它们往往在细胞内不断变化，执行复杂的生物功能。通过冷冻电镜，研究人员能够追踪这些变化的动态过程，揭示分子如何根据不同条件或配体结合发生构象变化。

3. 解决大型复合体结构：冷冻电镜特别擅长解析那些大且复杂的蛋白质复合体，如膜蛋白、核糖体以及病毒颗粒等，这些结构往往无法通过传统的X射线晶体学方法得到清晰的解析。

       冷冻电镜技术的进步，尤其是在分辨率上已经达到亚埃级别，使得它在药物研发中扮演了越来越重要的角色。药物开发中的一个关键环节是精准理解药物分子如何与靶标相互作用，冷冻电镜为这一过程提供了极大的帮助。

1. 靶标蛋白的结构解析：冷冻电镜可以帮助制药公司解析那些作为药物靶标的蛋白质的三维结构。了解这些靶标的精确结构，可以为药物的设计提供重要信息，帮助科学家设计出能与这些靶标特异性结合的分子。

2. 药物-靶标相互作用的研究：冷冻电镜可以直接显示药物分子与靶标蛋白的结合模式。这对于药物开发至关重要，因为理解药物如何与靶标结合，能够帮助优化药物的效能和选择性。

3. 加速抗体和疫苗研发：在抗体药物的研发中，冷冻电镜可以帮助确定抗体与病原体（如病毒）表面蛋白的结合方式。比如，在新冠疫情爆发期间，冷冻电镜被广泛应用于揭示新冠病毒S蛋白的结构，为疫苗的开发提供了至关重要的结构信息。

4. 识别药物副作用：通过冷冻电镜分析，研究人员可以更好地理解药物与多种蛋白质相互作用的情况，有助于识别药物可能带来的副作用。例如，通过了解药物如何作用于非靶标蛋白，科学家可以在研发过程中减少不必要的副作用，提高药物的安全性。

       冷冻电镜的出现为结构生物学和制药领域带来了巨大的变革。在结构生物学领域，它帮助科学家深入了解生命过程中最细微的分子细节，推动了我们对生物大分子功能的理解。而在制药领域，冷冻电镜则使得药物的发现和优化变得更加精准高效。随着技术的不断发展，冷冻电镜无疑将继续在科学研究和新药开发中发挥越来越重要的作用。

       本课题组的研究方向立足在人类重大疾病相关的重要蛋白质，通过解析重要蛋白质的三维结构来解释疾病的发生机理。

代表性论文及专利：

代表性文章（*第一作者/共同第一作者；^$通讯作者）：

After Joining IOP:

21. Sun Y.*, Li J.*, Zhao L.^$ and Zhu H.^$  (2025;) Purification of native acetyl CoA Carboxylase from mamalian cells. Bio-protocol. (https://bio-protocol.org/e5221); IF=1.0

20. Zhu K.*, Shang K.*, Wang L.*, Yu X.*, Hua L.,  Zhang W., Qin B., Wang J., Gao X.^$, Zhu H^$ and Cui S^$. (2025; Accepted) Activation of the bacterial defence-associated sirtuin system. Communications Biology. IF=5.2

19. Wang L.*, Zhang H.*, Jia Q.*, Li W., Yang C., Ma L., Li M., Lu Y.,^$, Zhu H.^$ and Zhu P.^$(2025; Accepted) Cryo-EM structures reveal the acetylation process of piccolo NuA4.  Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS); IF=9.4

18. Liu Y.*, Wang L.*, Zhang Q.*, Fu P., Zhang L., Zhang H.^$ and Zhu H.^$ (2025) Structural Basis for RNA-guided DNA degradation by Cas5-HNH/Cascade complex. Nature Communications. (https://www.nature.com/articles/s41467-024-55716-7) ; IF=14.7

17. Wang L.*, He Y.*, Zhu K., Cui S., Gao X.^$, Shang K.^$ and Zhu H.^$(2024) Architecture of a pentameric assembly of the tail tube protein in SPR phages. CPL. (https://cpl.iphy.ac.cn/en/article/id/6b4059e2-ff64-4ffd-b106-8874559f20ec) ; IF=3.5

16. Li X.*, Liu Y.*, Han J., Zhang L., Liu Z. Wang L., Zhang S., Zhang Q., Fu P., Yin H., Zhu H.^$ and Zhang H.^$ (2024) Structural basis for the type I-F Cas8-HNH system. EMBO J.  (https://www.embopress.org/doi/full/10.1038/s44318-024-00229-8); IF=9.4

15. Gao X.*, Zhu K.*, Wang L.*, Shang K., Hua L., Qin B., Zhu H.^$, Ding W.^$, and Cui S.^$ (2024) Structural basis for the interaction between human coronavirus HKU1 spike receptor binding domain and its receptor TMPRSS2. Cell Discovery. (https://www.nature.com/articles/s41421-024-00717-5); IF=13.0

14. Lu J*., Fang J, Zhu H., Liang L., Khudaverdyan N., Song J^$. (2023) Structural basis for the allosteric regulation and dynamic assembly of DNMT3B. Nucleic Acids Research. (https://doi.org/10.1093/nar/gkad972); IF=16.6

13. Gao X.*, Shang K.*, Zhu K.*, Wang L.*, Mu Z.*, Fu X., Yu X., Qin B., Zhu H.^$, Ding W^$ and Cui S^$. (2023) Nucleic acid-triggered NADase activation of a short prokaryotic Argonaute. Nature. (https://doi.org/10.1038/s41586-023-06665-6); IF=50.5

12. Zhu H.*^$ (2022). Structure and Mechanism of Glycine Receptor Elucidated by Cryo-Electron Microscopy. Frontiers in Pharmacology 13. Invited Review. (https://doi.org/10.3389/fphar.2022.925116); IF=4.4

 

Before Joing IOP:

11. Sun C., Zhu H., Clark S., Gouaux E^$. (2023) Cryo-EM structures reveal native GABA_A receptor assemblies and pharmacology. Nature. (https://doi.org/10.1038/s41586-023-06556-w)

10. Ivica J*., Zhu H*., Lape R., Gouaux E.^$, and Sivilotti L.G^$. (2022). Aminomethanesulfonic acid illuminates the boundary between full and partial agonists of the pentameric glycine receptor. Elife 11, e79148.

9. Zhu H.* and Gouaux E^$. (2021). Architecture and assembly mechanism of native glycine receptors. Nature 599, 513-517.

8. Ivica J., Lape R., Jazbec V., Yu J., Zhu H., Gouaux E., Gold, M.G., and Sivilotti, L.G^$. (2021). The intracellular domain of homomeric glycine receptors modulates agonist efficacy. Journal of Biological Chemistry 296.

7. Yu J.*, Zhu H.*, Lape R., Greiner T., Du J., Lü W., Sivilotti L.^$, and Gouaux E^$. (2021). Mechanism of gating and partial agonist action in the glycine receptor. Cell 184, 957-968. e921.

6. Phulera S*., Zhu H.*, Yu J.*, Claxton D.P., Yoder N., Yoshioka C., and Gouaux E^$. (2018). Cryo-EM structure of the benzodiazepine-sensitive α1β1γ2S tri-heteromeric GABAA receptor in complex with GABA. Elife 7, e39383.

5. Zhu H.*, and Zhu P.^$ (2015). No longer'blob-ology': Cryo-EM is getting into molecular details. Science China. Life Sciences 58, 1154.

4. Zhuang J.*, Coates C.J^$., Zhu H., Zhu P., Wu Z., and Xie L^$. (2015). Identification of candidate antimicrobial peptides derived from abalone hemocyanin. Developmental & Comparative Immunology 49, 96-102.

3. Zhu H.*, Zhuang J.*, Feng H., Liang R., Wang J., Xie L.^$, and Zhu P.^$ (2014). Cryo-EM structure of isomeric molluscan hemocyanin triggered by viral infection. Plos one 9, e98766.

2. Jiao L*., Ouyang S., Shaw N., Song G., Feng Y., Niu F., Qiu W., Zhu H., Hung L., Zuo X, Shtykova V., Zhu P., Dong Y., Xu R.^$, and Liu Z^$. (2014). Mechanism of the Rpn13-induced activation of Uch37. Protein & cell 5, 616-630.

1. Gong M.*, Zhu H.*, Zhou J., Yang C., Feng J., Huang X., Ji G., Xu H.^$, and Zhu P.^$ (2014). Cryo-electron microscopy study of insect cell-expressed enterovirus 71 and coxsackievirus a16 virus-like particles provides a structural basis for vaccine development. Journal of Virology 88, 6444-6452.

目前的研究课题及展望：

1. 内源性异聚甘氨酸受体信号传递的分子机制研究。
       甘氨酸受体（GlyR）是中枢神经系统中一种重要的抑制性受体，属于配体门控氯离子通道家族。它在神经传递中的作用主要通过抑制神经元的兴奋性来调节神经活动，从而对维持神经网络的平衡起着关键作用。甘氨酸受体的功能缺陷或异常调节与多种神经系统疾病密切相关，以下是一些相关的疾病和机制：

1. 自闭症谱系障碍（ASD）： 研究表明，甘氨酸受体的功能缺失与自闭症谱系障碍的发展有一定关系。某些自闭症患者表现出甘氨酸受体基因的突变或表达下调，这可能导致神经信号传递的失衡，尤其是抑制性传递的减弱，进而影响神经发育和行为表现。

2. 癫痫： 甘氨酸受体通过调节神经元的抑制性传递，有助于限制神经元的过度兴奋。甘氨酸受体的功能异常，如受体活性降低，可能导致过度兴奋性神经传递，从而增加癫痫发作的风险。此外，某些与甘氨酸受体相关的遗传变异与癫痫的发生也有密切关系。

3. 神经性疼痛： 甘氨酸受体在脊髓和大脑中对痛觉传递有重要调节作用。甘氨酸作为一种抑制性神经递质，可以通过激活甘氨酸受体抑制疼痛信号的传递。受体的功能障碍可能导致疼痛感知的过度敏感，进而参与慢性疼痛或神经病理性疼痛的发生。

4. 肌强直-共济失调综合症（Stiff-Person Syndrome, SPS）： 这种疾病的特征是由于甘氨酸受体抗体的产生而引起的神经肌肉过度紧张和痉挛。患者体内产生的抗甘氨酸受体抗体会与受体结合，破坏其正常功能，导致中枢神经系统中抑制性信号传递受阻，从而引发肌肉强直等症状。

5. 亨廷顿舞蹈症： 在亨廷顿舞蹈症患者中，甘氨酸受体的功能也可能受到影响，导致神经传递失调。甘氨酸受体对运动调节起到一定作用，受损可能加剧舞蹈症状，并影响运动控制。

      总的来说，甘氨酸受体在维持神经系统的平衡、调节神经传递以及保护神经元免受过度兴奋中起着至关重要的作用。任何导致其功能异常的因素都可能引发或加剧神经系统疾病。因此，甘氨酸受体不仅是神经疾病研究的关键靶点，也是开发新型治疗策略的一个重要方向。

      在此课题中，我们计划从动物组织中提取内源性甘氨酸受体，并尝试挖掘与甘氨酸受体结合的潜在小分子药物，并进一步解析近原子分辨率的蛋白质结构。下图展示的是内源性甘氨酸受体的结构（Zhu et al., Nature，2021）。

2. 锌离子激活和转运相关的结构与功能研究。

        锌离子转运体（Zinc Transporters）是负责调控锌离子（Zn²⁺）在细胞内外、细胞器之间运输的重要膜蛋白。锌是一种必需的微量元素，广泛参与人体的多种生理过程，且与许多酶的活性、基因表达、免疫功能以及神经系统的健康等密切相关。锌离子转运体的作用至关重要，因为它们控制着体内锌离子的分布和浓度，确保锌在细胞内外维持适当的平衡。锌离子转运体在人体中具有至关重要的生理作用，它们调控锌在细胞内外的流动和分布，维持锌的平衡，从而确保正常的免疫功能、神经系统健康、细胞修复、代谢调节等。锌离子转运体的功能异常可能导致多种疾病，包括免疫功能障碍、神经退行性疾病、代谢疾病等。因此，了解锌离子转运体的机制对于研究人体健康及相关疾病具有重要意义。本研究方向我们聚焦锌离子转运体的结构和功能，并借助FRET，电生理等技术来探索锌离子转运体的功能机制。

3. 细菌免疫的机理研究。

        噬菌体（bacteriophage，简称“噬菌体”）是一类专门感染细菌的病毒。尽管它们对细菌是致命的，但细菌本身也拥有一套复杂的免疫系统来防御噬菌体的侵袭。这些免疫机制是细菌进化中为应对噬菌体威胁而发展起来的，有助于细菌生存和繁衍。细菌免疫系统的研究对抗抗生素耐药性和噬菌体疗法的开发都具有重要意义。细菌免疫系统通过多种机制来防御噬菌体的入侵，其中包括CRISPR-Cas系统、限制-修饰系统、毒素-抗毒素系统、外膜屏障等。随着噬菌体疗法和抗生素耐药性问题的日益突出，了解细菌如何通过免疫系统应对噬菌体的攻击，不仅有助于基础科学研究，还对开发新的抗菌策略、优化噬菌体疗法以及提高细菌的抗噬菌体能力具有重要意义。下图展示的是我们于2023年发表于Nature上的关于细菌Ago系统的文章截图(Gao et al., Nature, 2023)：

 

目前的基金项目：

1. 中国科学院引进人才I类项目， 项目负责人，2022年立项。
2. 国家某海外高层次人才计划项目， 项目负责人，2023年立项。
3. 中科院择优计划支持项目，项目负责人，2023年立项。
4. 国家基金委面上项目，项目负责人，2024年立项。
    

培养研究生情况：

拟每年招收研究生（硕博连读生或博士生）1-2名，学术背景不限。长期招聘博士后，学术背景倾向于生物物理学、生物化学或者计算机专业。
 
实验室目前人员：

吴艳云 （科研助理；2023年入所）

刘亚男 （博士后；2023年入站）

孙雅雪 （硕士生；2022年入学）

贺宇航 （硕士生；2023年入学）

张海中石 （硕士生；2023年入学）

罗梦诗 （博士生；2024年入学）

张悦雯 （硕士生；2024年入学）

李嘉辰（博士生；2023年入学）

袁慧敏（硕士生；2024年入学）

 

已离所人员：

潘成才 （科研助理；2023-2024年；目前生物物理所在读博士）

杨鑫雨  （科研助理，2024-2025年；）

王琳（博士后；2022-2024年；目前 St. Jude Children's Research Hospital 博士后)

其他联系方式：

办公室： A楼429

电话：

010-82649445

Email：

hongtao.zhu@iphy.ac.cn